突触外GABAA受体的药理学及构效关系研究
【摘要】 GABA(γ-氨基丁酸）是脊椎动物中枢神经系统中一种重要的抑制性神经递质,主要通过作用于GABAA,GABAB和GABAC三种亚型受体发挥生理效用。突触内GABAA受体介导抑制性突触后电流是GABAA受体介导抑制性作用的理论基础，而近来，科学家们描述的一种GABAA受体介导的新型抑制作用即持续性抑制。是由于低浓度的GABA激活突触外GABAA受体引起的生理效应。突触外GABAA受体由能将生物物理学性质稳定遗传给下一代的亚基组成，在药理和功能上也区别于突触内受体相似物。这篇综述将更加全面具体的阐述重组体的性质，天然突触外GABAA受体以及其相关试剂的研究。并深入从生理学和病理学方面探讨中枢神经系统中突触外GABAA受体在GABA能抑制电流过程中的重要作用。
【关键词】 GABAA受体 药理学 功能
1 引言
人们最初在小脑颗粒细胞发现，某些神经元中存在的一种依赖于突触外GABAA受体的信号。后来在其它部位如脑回，海马，大脑皮层，丘脑,纹状体，下丘脑，脊髓也发现了这种现象。GABA(γ-氨基丁酸）从突触间隙溢出会活化突触外或者突触前膜的GABAA受体，产生一种持续性的GABA电流，从而发挥与经典的突触后GABAA受体介导的阶段性缓慢但瞬时的相位性抑制不同的持久的持续性的抑制作用。这种抑制作用在人类中同样存在。它不像相位性抑制那样严格受突触传递的限制，其介导的抑制效应持续存在，因而，持续性抑制在控制神经元兴奋性方面被认为比相位性抑制发挥了更为重要的作用。
持续性抑制与一些特殊的受体亚基特别是ａ4，ａ6，δ亚基的表达有关，如齿状回颗粒细胞上δ亚基的表达、CA1和CA3锥体神经元上的ａ5亚基的表达。一般而言，含有δ亚基的受体均为突触外受体但并不是所有的突触外GABAA受体都含有δ亚基。突触外GABAA受体的主要组成部分是普遍存在的r亚基，r亚基能促使GABAA受体在突触上聚集。具有δ亚基的重组受体非常适合于引起紧张性抑制（例如由存在细胞外的低密度的GABA引起的脱敏反应）。δ亚基在受体药理学也具有支配作用，例如，突触外GABAA受体一般对苯二氮类镇静剂不敏感，但对GABAA受体“超级镇静剂”THIP极度敏感。
最近，已有人开始鉴定突触外受体，将其作为新的内源性以及临床相关因子包括某些神经甾体，乙醇，一些麻醉，催眠因子，镇痛药以及一些抗惊厥药物。另外，人们还开始阐明紧张性抑制的功能，例如动态调节神经元输出，神经传递的增益控制。另外，研究认为持续性抑制不仅参与了海马学习记忆等功能的调节，还参与了像癫痫、经前期焦虑失调等神经系统疾病的发病过程。
2 包含在GABAA通道中δ亚基重组体的生物物理性
通过分子生物学和生物技术等手段分析配体门控通道特征，并推测其在神经系统中的功能特征。Macdonald和他的同事通过重组受体的方法测出重组ａβδ受体和ａβγ受体的特点，突触外和突触上受体的特点及特发全面性癫痫的δ亚基的突变的病理生理学功能。
哺乳动物大脑中GABAA受体主要ａβγ三种亚基，其典型结构是由各亚基以比例为2：2：1共同形成的五边形寡聚体，δ亚基可以替代γ亚基。ａβδ受体中各亚基的比例仍然不确定。两受体亚型之间的功能也不同。与ａ1βγ2受体相比，ａ1βδ，ａ4βδ和ａ6βδ受体具备微弱的宏观振幅，提高外向整流，慢脱敏，和缺少快速脱敏的特征。
在药理学上，ａβδ和ａβγ受体也是有区别的。ａβδ受体对苯二氮不敏感，与ａβγ受体相比，其可以通过锌，镧，神经甾体，乙醇等变构调节。丘脑突触外 GABAA受体，包含巴比妥类和某些麻醉药类的作用靶点，如抗焦虑的安定药。另外，在ａβγ受体上，GABA疗效很高，但是在ａβδ受体上，GABA的疗效很低。暗示GABA是ａβδ受体的部分激动剂。改变ａβδ受体的GABA作用疗效一般通过变构调节剂带来。
GABAA受体的机能障碍在特发全面性癫痫的发生已被确认。刺激 GABAA受体使其兴奋能一直癫痫的发生，而抑制 GABAA受体则会诱发癫痫的发生。另外，GABAA受体亚基组成的变化也能诱发癫痫的发生。Dibbens et al等报道了两个δ亚基的变种是由易感基因造成并能够引起全身性癫痫伴高热惊厥加青少年肌阵挛性癫痫。而 GABAA受体的α 5、 β 3 基因可能是儿童失神性癫痫的易感基因。在HEK293T细胞，重组的hａ1β2δ(E177A)和hａ1β2δ(R220H)受体呈现出减少降低电流的现象，尽管GABA EC50与天然的受体没有什么不同。在重组的hａ4β2δ(E177A)和hａ4β2δ(R220H)受体，GABAEC50与天然受体很相似，降低宏观电流可以通过降低单通道电流，控制通道开放的时间和减少膜表面受体的表达来实现。因此，ａβδ受体的丧失可能是由于突触外GABAA受体异常造成的。
3 突触及突触外GABAA受体的神经甾体的神经元选择作用
神经甾体通过内分泌，旁分泌或者自分泌调节神经兴奋性。其在大脑和血浆中在特定的生理或病理条件下是可以被调节的。神经甾体的受体包括GABAA受体；NMDA受体；AMPA受体等。其中GABAA受体是神经甾体的主要受体。神经甾体通过直接作用于GABAA受体德TM4与羧基端之间的区域或者直接调节GABA发挥作用。然而，由于GABAA受体泛在性表达，神经甾体的作用范围也可能是广泛的。然而Belelli和同事的实验证明神经甾体作用机制具有神经元选择性。神经元选择性可能是一系列分子机制调控的，包括亚基组成等。使不同人群的受体在特定神经元中可能会出现不同的神经甾体敏感性。重组受体对神经甾体是敏感的，但ａ或β亚基的异构性特征对受体的影响不大。相比之下，在自身神经元上突触内的GABAA受体具有高度异质反应。在腹侧基底的丘脑皮层神经元上，突触内GABAA受体仅对高浓度的四氢孕酮敏感，而低浓度的四氢孕酮可以加强脑室中释放CRF的小细胞神经元的突触抑制。相比突触GABAA受体，包含δ亚基的突触外受体在生理条件下对低浓度的神经甾体高度敏感，这种提议在受体重组实验中得到支持，切除δ亚基的小鼠对内源或合成的神经甾体的敏行为感性降低。而且，含有δ亚基受体的干细胞的确对低浓度的四氢孕酮很敏感。
但在丘脑皮层中突触外GABAA受体对高浓度四氢孕酮或者5ａ-THDOC不敏感，对适中的5ａ-THDOC的依赖效应在丘脑皮层中可以被观察到，并一直呈现在缺少δ亚基的小鼠中。其它的机制已显示出的神经甾体作用的神经元选择性，包括磷酸化状态的天然GABAA受体和局部甾体代谢，它们的确切作用仍有待研究。
突触内和突触外GABAA受体都是神经甾体作用的靶点，因此神经甾体不敏感受体亚型的转基因小鼠将有助于探索突触和突触外GABAA受体在神经甾体生理作用下的鉴别。
4 丘脑突触外GABAA受体是乙醇和麻醉剂的一个靶点
下丘脑VB区的TC神经元对GABAA表现为紧张性抑制。免疫共沉淀实验显示δ亚基的抗体可以沉淀下ａ4亚基。已经证明多达30%的TC神经元的GABAA受体中可能含有ａ4亚基。此外，ａ4亚基和δ亚基被发现主要共定位在突触外的位置，这个现象通过丧失了紧张性抑制的敲除TC神经元亚基的小鼠得到了证实。由于下丘脑在睡眠调控中扮演一个重要角色，而且GABA水平已经被证明可以影响到睡醒循环，所以那些以下丘脑突触外GABAA受体作为靶点的物质可能在支配镇静，催眠和知觉方面起到重要作用。
Harrison和同事用临床上重要的两种物质，乙醇和麻醉剂证实了这一点。在对照组上，低浓度的乙醇就可以导致昏醉，稳定电流被GABAA受体拮抗剂完全消除，乙醇对亚基敲除鼠的TC神经元没有影响。在相似的静脉，那些用于临床上来产生无痛，遗忘，无意识，自主反应迟钝，不能移动的麻醉剂在低剂量下就可以产生镇静。Harrison和同事证实甚至低浓度的异氟醚也可以有效的产生镇静，引发VB区TC神经元产生一个持续性电流，同时伴随传导增加。靠近CL反转电位的异氟醚引发电流的反转电位可以被克他命阻断，同乙醇一样，异氟醚对ａ4亚基敲除鼠的TC神经元也没有影响，即使在剂量高达可以产生无意识的情况下。因此，同其他组一样，下丘脑的突触外GABAA受体表现为乙醇和麻醉剂的一个优先靶点。
虽然乙醇和麻醉剂的作用可能在大脑中受到不同机制的介导，但Harrison和同事的工作和其他人的工作都说明GABAA受体是它们的主要作用模式上的一个重要角色。此外，下丘脑对控制睡眠状态的重要作用也说明了对TC神经元突触外GABAA受体的调控可能对全球睡眠问题有所帮助，同时它也是治疗睡眠失调和癫痫这类下丘脑皮层相关障碍疾病的一个靶点。
5 类固醇激素在卵巢周期，妊娠及相关障碍情况下调控突触外GABAA受体
许多精神病学和神经学障碍如PMS，PMDD，月经期癫痫及产后抑郁症与中枢神经系统中神经类固醇量的改变有关病理生理学很早就将这些疾病归结为类固醇激素水平改变的有害反应。例如产后抑郁症由于产后孕激素水平下降从而导致GABAA受体对苯二氮卓类不敏感，从而抑制GABA能神经元的活动，造成多巴胺功能亢进，从而产生抑郁情绪。最近研究表明使用一些外源性的神经类固醇可以改变GABAA受体亚基的表达，例如ａ1，ａ4和γ2亚基与神经类固醇量是正向的，而γ2亚基的表达与神经类固醇量是反向的。此外，确定的神经类固醇有选择性的增强GABA和GABAA受体的作用，尤其是那些包含δ亚基的受体。因此，知道神经类固醇的特异性GABAA受体可以更好的理解他们的功能。Jamie maguire和同事已经检测出突触外GABAA受体在卵巢周期及整个妊娠期中的作用及无功能的神经类固醇调控这些受体时就会伴随病理生理学上的一些障碍。
在海马中，GABAA受体表达改变发生在动情周期，尤其伴随着类固醇激素前体水平升高δ亚基表达增加和γ2亚基表达减少。在齿状回颗粒细胞，升高孕酮和δ亚基水平可以增加紧张性抑制和下降焦虑水平及癫痫易感性。产后也是一个感情障碍特别脆弱时期。在海马中，GABAA受体亚基表达在妊娠期也是改变的，在怀孕18天后δ和γ2亚基表达水平下降，而在产后48小时又恢复到少女水平。δ和γ2亚基的表达水平减少也伴随着齿状回的紧张性和相位性抑制下降，可能作为一种稳态补偿机制去维持妊娠期的兴奋性水平。在δ亚基敲除鼠，得不到调控的GABAA受体在妊娠和产后时期表现为一种不正常的表型，包括抑郁样行为，不能建窝，由于疏于看管和吃仔引发的幼崽死亡率增加。因此，确定性的固醇类激素不仅将GABAA受体作为一个靶点同时他接下来对神经兴奋性的调节也是这些激素在卵巢周期，妊娠和产后的正常功能也一个重要方面。因此，非功能性的GABAA受体和激素间的作用可以解释许多神经精神障碍，包括PMS,PMDD及产后忧郁症。
6 GABAA的紧张性抑制对于海马兴奋性的生理学及病理学影响
海马中的突触外GABAA受体的活化对神经元的兴奋性有着重要的作用。尽管神经元的获得（倾向于兴奋输入和放电率之间关系）可以被阈下的突触干扰所改变，但它也暗示紧张性抑制可能在获取控制上也发挥着作用。对于CA1海马神经元，Walker和同事们展示了GABAA受体紧张性抑制出现了强大的外向整流，并且因此在刺激输入上有了更大的调节作用或者接近于阈，与之相对的是对于阈下干扰作用的大大减少。
此外，在获得的刺激只有最小影响的情况下，紧张性抑制会显著的影响刺激输入和放电率间的关系补偿（左—右方位）。因此，至少在海马，突触外GABAA受体可以调节神经网络的兴奋性而不改变神经元对于输入的敏感性。由于细胞外GABA可以在不同的生理病理环境中变化，紧张性抑制根据大脑单元是可以期待改变的。暂时性癫痫通常是脑损伤导致的。脑损伤导致了细胞和神经网络属性改变，这导致了在随后的潜伏期间突然自发型发作。这些可以在动物试验品身上通过化学和用电诱使脑损伤造成癫痫的方式来模拟。在过去的癫痫症状样本上，存在5个GABAA受体亚基的损失，这通常会影响可控条件下紧张性抑制。
这引出了一种假说，癫痫患者是由于紧张性抑制的缺失或者缺乏造成的。然而，还没有发现这样的案例。在暂时性癫痫样本中，无论是癫痫病情正在减轻中的还是在疾病发作之后的，紧张性抑制未改变，突触外GABAA受体的属性和角色也未确实加强。亚基影响的缺乏通常导致紧张性抑制，表现出其他受体亚基的上调或者迁移的现象，受体迁移通常出现在突触外细胞膜的特化作用中。Walker和同事们表示紧张性抑制的保护也在外伤后癫痫的样本中出现，在这个案例中，GABAA抑制的减少并没有伴随着紧张性抑制的缺失。这些发现与紧张性抑制维持人类癫痫组织的观点是一致的，并且支持了一种通行范例，那就是在暂时性癫痫中紧张性抑制被维持和加强，这可能是作为一种自我平衡的机制以对抗抑制缺乏的并发症。
6 结论
总而言之，我们主要在中枢神经系统内生理学和病理学的方面理解突触内和突触外GABAA受体的功能。而将大鼠中GABAA受体特定亚基敲除或者敲入，很好的将分离的神经元中突触内和突触外的GABAA受体亚型区分开来。然而，尽管在一些神经元中，突触内和突触外的GABAA受体可以被传统的拮抗剂鉴别，GABAA受体亚型的具体作用由特异的神经元或转基因大鼠或特异受体亚型的拮抗剂和激动剂所决定。
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【关键词】 GABAA受体 药理学 功能
1 引言
人们最初在小脑颗粒细胞发现，某些神经元中存在的一种依赖于突触外GABAA受体的信号。后来在其它部位如脑回，海马，大脑皮层，丘脑,纹状体，下丘脑，脊髓也发现了这种现象。GABA(γ-氨基丁酸）从突触间隙溢出会活化突触外或者突触前膜的GABAA受体，产生一种持续性的GABA电流，从而发挥与经典的突触后GABAA受体介导的阶段性缓慢但瞬时的相位性抑制不同的持久的持续性的抑制作用。这种抑制作用在人类中同样存在。它不像相位性抑制那样严格受突触传递的限制，其介导的抑制效应持续存在，因而，持续性抑制在控制神经元兴奋性方面被认为比相位性抑制发挥了更为重要的作用。
持续性抑制与一些特殊的受体亚基特别是ａ4，ａ6，δ亚基的表达有关，如齿状回颗粒细胞上δ亚基的表达、CA1和CA3锥体神经元上的ａ5亚基的表达。一般而言，含有δ亚基的受体均为突触外受体但并不是所有的突触外GABAA受体都含有δ亚基。突触外GABAA受体的主要组成部分是普遍存在的r亚基，r亚基能促使GABAA受体在突触上聚集。具有δ亚基的重组受体非常适合于引起紧张性抑制（例如由存在细胞外的低密度的GABA引起的脱敏反应）。δ亚基在受体药理学也具有支配作用，例如，突触外GABAA受体一般对苯二氮类镇静剂不敏感，但对GABAA受体“超级镇静剂”THIP极度敏感。
最近，已有人开始鉴定突触外受体，将其作为新的内源性以及临床相关因子包括某些神经甾体，乙醇，一些麻醉，催眠因子，镇痛药以及一些抗惊厥药物。另外，人们还开始阐明紧张性抑制的功能，例如动态调节神经元输出，神经传递的增益控制。另外，研究认为持续性抑制不仅参与了海马学习记忆等功能的调节，还参与了像癫痫、经前期焦虑失调等神经系统疾病的发病过程。
2 包含在GABAA通道中δ亚基重组体的生物物理性
通过分子生物学和生物技术等手段分析配体门控通道特征，并推测其在神经系统中的功能特征。Macdonald和他的同事通过重组受体的方法测出重组ａβδ受体和ａβγ受体的特点，突触外和突触上受体的特点及特发全面性癫痫的δ亚基的突变的病理生理学功能。
哺乳动物大脑中GABAA受体主要ａβγ三种亚基，其典型结构是由各亚基以比例为2：2：1共同形成的五边形寡聚体，δ亚基可以替代γ亚基。ａβδ受体中各亚基的比例仍然不确定。两受体亚型之间的功能也不同。与ａ1βγ2受体相比，ａ1βδ，ａ4βδ和ａ6βδ受体具备微弱的宏观振幅，提高外向整流，慢脱敏，和缺少快速脱敏的特征。
在药理学上，ａβδ和ａβγ受体也是有区别的。ａβδ受体对苯二氮不敏感，与ａβγ受体相比，其可以通过锌，镧，神经甾体，乙醇等变构调节。丘脑突触外 GABAA受体，包含巴比妥类和某些麻醉药类的作用靶点，如抗焦虑的安定药。另外，在ａβγ受体上，GABA疗效很高，但是在ａβδ受体上，GABA的疗效很低。暗示GABA是ａβδ受体的部分激动剂。改变ａβδ受体的GABA作用疗效一般通过变构调节剂带来。
GABAA受体的机能障碍在特发全面性癫痫的发生已被确认。刺激 GABAA受体使其兴奋能一直癫痫的发生，而抑制 GABAA受体则会诱发癫痫的发生。另外，GABAA受体亚基组成的变化也能诱发癫痫的发生。Dibbens et al等报道了两个δ亚基的变种是由易感基因造成并能够引起全身性癫痫伴高热惊厥加青少年肌阵挛性癫痫。而 GABAA受体的α 5、 β 3 基因可能是儿童失神性癫痫的易感基因。在HEK293T细胞，重组的hａ1β2δ(E177A)和hａ1β2δ(R220H)受体呈现出减少降低电流的现象，尽管GABA EC50与天然的受体没有什么不同。在重组的hａ4β2δ(E177A)和hａ4β2δ(R220H)受体，GABAEC50与天然受体很相似，降低宏观电流可以通过降低单通道电流，控制通道开放的时间和减少膜表面受体的表达来实现。因此，ａβδ受体的丧失可能是由于突触外GABAA受体异常造成的。
3 突触及突触外GABAA受体的神经甾体的神经元选择作用
神经甾体通过内分泌，旁分泌或者自分泌调节神经兴奋性。其在大脑和血浆中在特定的生理或病理条件下是可以被调节的。神经甾体的受体包括GABAA受体；NMDA受体；AMPA受体等。其中GABAA受体是神经甾体的主要受体。神经甾体通过直接作用于GABAA受体德TM4与羧基端之间的区域或者直接调节GABA发挥作用。然而，由于GABAA受体泛在性表达，神经甾体的作用范围也可能是广泛的。然而Belelli和同事的实验证明神经甾体作用机制具有神经元选择性。神经元选择性可能是一系列分子机制调控的，包括亚基组成等。使不同人群的受体在特定神经元中可能会出现不同的神经甾体敏感性。重组受体对神经甾体是敏感的，但ａ或β亚基的异构性特征对受体的影响不大。相比之下，在自身神经元上突触内的GABAA受体具有高度异质反应。在腹侧基底的丘脑皮层神经元上，突触内GABAA受体仅对高浓度的四氢孕酮敏感，而低浓度的四氢孕酮可以加强脑室中释放CRF的小细胞神经元的突触抑制。相比突触GABAA受体，包含δ亚基的突触外受体在生理条件下对低浓度的神经甾体高度敏感，这种提议在受体重组实验中得到支持，切除δ亚基的小鼠对内源或合成的神经甾体的敏行为感性降低。而且，含有δ亚基受体的干细胞的确对低浓度的四氢孕酮很敏感。
但在丘脑皮层中突触外GABAA受体对高浓度四氢孕酮或者5ａ-THDOC不敏感，对适中的5ａ-THDOC的依赖效应在丘脑皮层中可以被观察到，并一直呈现在缺少δ亚基的小鼠中。其它的机制已显示出的神经甾体作用的神经元选择性，包括磷酸化状态的天然GABAA受体和局部甾体代谢，它们的确切作用仍有待研究。
突触内和突触外GABAA受体都是神经甾体作用的靶点，因此神经甾体不敏感受体亚型的转基因小鼠将有助于探索突触和突触外GABAA受体在神经甾体生理作用下的鉴别。
4 丘脑突触外GABAA受体是乙醇和麻醉剂的一个靶点
下丘脑VB区的TC神经元对GABAA表现为紧张性抑制。免疫共沉淀实验显示δ亚基的抗体可以沉淀下ａ4亚基。已经证明多达30%的TC神经元的GABAA受体中可能含有ａ4亚基。此外，ａ4亚基和δ亚基被发现主要共定位在突触外的位置，这个现象通过丧失了紧张性抑制的敲除TC神经元亚基的小鼠得到了证实。由于下丘脑在睡眠调控中扮演一个重要角色，而且GABA水平已经被证明可以影响到睡醒循环，所以那些以下丘脑突触外GABAA受体作为靶点的物质可能在支配镇静，催眠和知觉方面起到重要作用。
Harrison和同事用临床上重要的两种物质，乙醇和麻醉剂证实了这一点。在对照组上，低浓度的乙醇就可以导致昏醉，稳定电流被GABAA受体拮抗剂完全消除，乙醇对亚基敲除鼠的TC神经元没有影响。在相似的静脉，那些用于临床上来产生无痛，遗忘，无意识，自主反应迟钝，不能移动的麻醉剂在低剂量下就可以产生镇静。Harrison和同事证实甚至低浓度的异氟醚也可以有效的产生镇静，引发VB区TC神经元产生一个持续性电流，同时伴随传导增加。靠近CL反转电位的异氟醚引发电流的反转电位可以被克他命阻断，同乙醇一样，异氟醚对ａ4亚基敲除鼠的TC神经元也没有影响，即使在剂量高达可以产生无意识的情况下。因此，同其他组一样，下丘脑的突触外GABAA受体表现为乙醇和麻醉剂的一个优先靶点。
虽然乙醇和麻醉剂的作用可能在大脑中受到不同机制的介导，但Harrison和同事的工作和其他人的工作都说明GABAA受体是它们的主要作用模式上的一个重要角色。此外，下丘脑对控制睡眠状态的重要作用也说明了对TC神经元突触外GABAA受体的调控可能对全球睡眠问题有所帮助，同时它也是治疗睡眠失调和癫痫这类下丘脑皮层相关障碍疾病的一个靶点。
5 类固醇激素在卵巢周期，妊娠及相关障碍情况下调控突触外GABAA受体
许多精神病学和神经学障碍如PMS，PMDD，月经期癫痫及产后抑郁症与中枢神经系统中神经类固醇量的改变有关病理生理学很早就将这些疾病归结为类固醇激素水平改变的有害反应。例如产后抑郁症由于产后孕激素水平下降从而导致GABAA受体对苯二氮卓类不敏感，从而抑制GABA能神经元的活动，造成多巴胺功能亢进，从而产生抑郁情绪。最近研究表明使用一些外源性的神经类固醇可以改变GABAA受体亚基的表达，例如ａ1，ａ4和γ2亚基与神经类固醇量是正向的，而γ2亚基的表达与神经类固醇量是反向的。此外，确定的神经类固醇有选择性的增强GABA和GABAA受体的作用，尤其是那些包含δ亚基的受体。因此，知道神经类固醇的特异性GABAA受体可以更好的理解他们的功能。Jamie maguire和同事已经检测出突触外GABAA受体在卵巢周期及整个妊娠期中的作用及无功能的神经类固醇调控这些受体时就会伴随病理生理学上的一些障碍。
在海马中，GABAA受体表达改变发生在动情周期，尤其伴随着类固醇激素前体水平升高δ亚基表达增加和γ2亚基表达减少。在齿状回颗粒细胞，升高孕酮和δ亚基水平可以增加紧张性抑制和下降焦虑水平及癫痫易感性。产后也是一个感情障碍特别脆弱时期。在海马中，GABAA受体亚基表达在妊娠期也是改变的，在怀孕18天后δ和γ2亚基表达水平下降，而在产后48小时又恢复到少女水平。δ和γ2亚基的表达水平减少也伴随着齿状回的紧张性和相位性抑制下降，可能作为一种稳态补偿机制去维持妊娠期的兴奋性水平。在δ亚基敲除鼠，得不到调控的GABAA受体在妊娠和产后时期表现为一种不正常的表型，包括抑郁样行为，不能建窝，由于疏于看管和吃仔引发的幼崽死亡率增加。因此，确定性的固醇类激素不仅将GABAA受体作为一个靶点同时他接下来对神经兴奋性的调节也是这些激素在卵巢周期，妊娠和产后的正常功能也一个重要方面。因此，非功能性的GABAA受体和激素间的作用可以解释许多神经精神障碍，包括PMS,PMDD及产后忧郁症。
6 GABAA的紧张性抑制对于海马兴奋性的生理学及病理学影响
海马中的突触外GABAA受体的活化对神经元的兴奋性有着重要的作用。尽管神经元的获得（倾向于兴奋输入和放电率之间关系）可以被阈下的突触干扰所改变，但它也暗示紧张性抑制可能在获取控制上也发挥着作用。对于CA1海马神经元，Walker和同事们展示了GABAA受体紧张性抑制出现了强大的外向整流，并且因此在刺激输入上有了更大的调节作用或者接近于阈，与之相对的是对于阈下干扰作用的大大减少。
此外，在获得的刺激只有最小影响的情况下，紧张性抑制会显著的影响刺激输入和放电率间的关系补偿（左—右方位）。因此，至少在海马，突触外GABAA受体可以调节神经网络的兴奋性而不改变神经元对于输入的敏感性。由于细胞外GABA可以在不同的生理病理环境中变化，紧张性抑制根据大脑单元是可以期待改变的。暂时性癫痫通常是脑损伤导致的。脑损伤导致了细胞和神经网络属性改变，这导致了在随后的潜伏期间突然自发型发作。这些可以在动物试验品身上通过化学和用电诱使脑损伤造成癫痫的方式来模拟。在过去的癫痫症状样本上，存在5个GABAA受体亚基的损失，这通常会影响可控条件下紧张性抑制。
这引出了一种假说，癫痫患者是由于紧张性抑制的缺失或者缺乏造成的。然而，还没有发现这样的案例。在暂时性癫痫样本中，无论是癫痫病情正在减轻中的还是在疾病发作之后的，紧张性抑制未改变，突触外GABAA受体的属性和角色也未确实加强。亚基影响的缺乏通常导致紧张性抑制，表现出其他受体亚基的上调或者迁移的现象，受体迁移通常出现在突触外细胞膜的特化作用中。Walker和同事们表示紧张性抑制的保护也在外伤后癫痫的样本中出现，在这个案例中，GABAA抑制的减少并没有伴随着紧张性抑制的缺失。这些发现与紧张性抑制维持人类癫痫组织的观点是一致的，并且支持了一种通行范例，那就是在暂时性癫痫中紧张性抑制被维持和加强，这可能是作为一种自我平衡的机制以对抗抑制缺乏的并发症。
6 结论
总而言之，我们主要在中枢神经系统内生理学和病理学的方面理解突触内和突触外GABAA受体的功能。而将大鼠中GABAA受体特定亚基敲除或者敲入，很好的将分离的神经元中突触内和突触外的GABAA受体亚型区分开来。然而，尽管在一些神经元中，突触内和突触外的GABAA受体可以被传统的拮抗剂鉴别，GABAA受体亚型的具体作用由特异的神经元或转基因大鼠或特异受体亚型的拮抗剂和激动剂所决定。
投稿方式：
电话：029-85236482 15389037508 13759906902
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